Józsi Mihály


tudományos főmunkatárs

email: mihaly.jozsi(at)freemail.hu

Publikációk (link)

Tudománymetriai összefoglaló táblázat (link)

Rövid élettörténet

Tudományos érdeklődési terület

Kutatásaim középpontjában a komplementrendszer áll, azon belül elsősorban az alternatív aktivációs út szabályozása, a H-faktor és vele rokon molekulák szerkezetének és funkciójának vizsgálata. A komplementrendszer számos betegség patomechanizmusában oki tényezőként jelenik meg, vagy hozzájárul a betegség kialakulásához, a tünetek súlyosbodásához. Az alternatív komplement-útvonal aktivációjának vagy szabályozásának zavarai, a fő szabályozó molekula H-faktor polimorfizmusai, mutációi, vagy H-faktor ellenes autoantitestek szerepet játszanak például a látásromlást és vakságot okozó időskori makuladegeneráció és egyes vesebetegségek (hemolitikus urémiás szindróma, dense deposit disease) kialakulásában. Fő célunk a H-faktor és rokon fehérjék fiziológiás szerepének feltárása, miáltal közelebb juthatunk az egyes betegségek patomechanizmusának megértéséhez, célzottabb gyógyítási lehetőségek kidolgozásához.

Aktuális projektek

1. A H-faktor hatása különböző immunsejtek funkcióira.
A H-faktor a komplementrendszer alternatív útjának az egyik fő szabályozó molekulája. Míg ez a szerepe jól ismert, egyes sejtfelszíni receptorokhoz való kötődése és sejtfunkciókat befolyásoló képessége kevés figyelmet kapott eddig. Saját kutatásaink szerint például a Candida albicans élesztőgombához kötődő H-faktor fokozza neutrofil granulociták adhézióját és aktivációját (Losse et al. 2010). Ebben a projektben a H-faktornak különböző sejtekre (neutrofil granulociták, makrofágok, dendritikus sejtek) kifejtett hatását vizsgáljuk.

Kapcsolódó publikációk:

Schneider et al. (2016) Complement factor H modulates the activation of human neutrophil granulocytes and the generation of neutrophil extracellular traps. Mol Immunol. 72:37-48.

Svoboda et al. (2015) Secreted aspartic protease 2 of Candida albicans inactivates factor H and the macrophage factor H-receptors CR3 (CD11b/CD18) and CR4 (CD11c/CR4). Immunol. Lett. 168:13-21.

Losse et al. (2010) Factor H and factor H-related protein 1 bind to human neutrophils via complement receptor 3, mediate attachment to Candida albicans, and enhance neutrophil antimicrobial activity. J. Immunol. 184:912-921.

 

2. A H-faktorral rokon molekulák funkciója, pentraxinokkal való kölcsönhatásuk szerepe
A H-faktor fehérjecsaládba a komplementszabályozó H-faktor mellett öt ún. H-faktorral rokon (complement factor H-related, CFHR) molekula tartozik. A CFHR molekulák szerepe kevéssé ismert, illetve ellentmondásos. A projekt célja a H-faktor és vele rokon molekulák funkcionális jellemzése, egyes betegségekkel asszociált szekvencia-változataik tanulmányozása. Ennek során elsősorban a komplementaktivációban betöltött szerepüket, valamint a pentraxinok közé sorolt mintázatfelismerő molekulákkal való kölcsönhatásaikat vizsgáljuk. A pentraxinok a veleszületett immunrendszerhez tartozó mintázatfelismerő molekulák, amelyek opszonizáló képességgel bírnak. A C-reaktív fehérje (CRP) egy ún. akut fázis fehérje, ismert gyulladásos marker, amelynek koncentrációja több százszorosára is nőhet például fertőzések hatására. A pentraxin 3 (PTX3) molekula ezzel szemben lokálisan termelődik egyes stimulusok hatására. Mind a CRP, mind a PTX3 képes a komplementrendszer aktiválására, és szabályozó fehérjék megkötése révén a komplementaktiváció modulálására.

Kapcsolódó publikációk:

Józsi M, Tortajada A, Uzonyi B, Goicoechea de Jorge E, Rodríguez de Córdoba S. (2015) Factor H-related proteins determine complement-activating surfaces. Trends Immunol. 36:374-384.

Csincsi ÁI, Kopp A, Zöldi M, Bánlaki Z, Uzonyi B, Hebecker M, Caesar JJ, Pickering MC, Daigo K, Hamakubo T, Lea SM, Goicoechea de Jorge E, Józsi M. (2015) Factor H-related protein 5 interacts with pentraxin 3 and the extracellular matrix and modulates complement activation. J Immunol. 194:4963-4973.

Kopp et al. (2012) Atypical hemolytic uremic syndrome-associated variants and autoantibodies impair binding of factor H and factor H-related protein 1 to pentraxin 3. J. Immunol. 189:1858-1867.

Hebecker and Józsi. (2012) Factor H-related Protein 4 Activates Complement by Serving as a Platform for the Assembly of Alternative Pathway C3 Convertase via Its Interaction with C3b Protein. J. Biol. Chem. 287:19528-19536.

Braunschweig and Józsi. (2011) Human pentraxin 3 binds to the complement regulator C4b-binding protein. PLoS One. 6:e23991.

Hebecker et al. (2010) Molecular basis of C-reactive protein binding and modulation of complement activation by factor H-related protein 4. Mol. Immunol. 47:1347-1355.

Józsi M, Zipfel PF. (2008) Factor H family proteins and human diseases. Trends Immunol. 29:380-387.


3. Anti-H-faktor autoantitestek jellemzése.
Az alternatív komplement-aktivációs út zavarai ismertek a súlyos veseelégtelenséget okozó atípusos hemolitikus urémiás szindrómában és egyes C3 glomerulopátiákban (pl. dense deposit disease). Egyes betegekben a komplement H-faktor ellenes autoantitestek mutathatók ki. Célunk ezeknek az antitesteknek a jellemzése kötőhely, epitóp-specificitás és funkcionális hatások tekintetében.

Kapcsolódó publikációk:

Nozal et al. (2016) Heterogeneity but individual constancy of epitopes, isotypes and avidity of factor H autoantibodies in atypical hemolytic uremic syndrome. Mol Immunol. 70:47-55. 

Bhattacharjee A et al. (2015) The Major Autoantibody Epitope on Factor H in Atypical Hemolytic Uremic Syndrome Is Structurally Different from Its Homologous Site in Factor H-related Protein 1, Supporting a Novel Model for Induction of Autoimmunity in This Disease. J Biol Chem. 290:9500-9510.

Hofer J, Giner T, Józsi M. (2014) Complement factor H-antibody-associated hemolytic uremic syndrome: pathogenesis, clinical presentation, and treatment. Semin Thromb Hemost. 40:431-443.

Strobel et al. (2011) Factor H-related protein 1 neutralizes anti-factor H autoantibodies in autoimmune hemolytic uremic syndrome. Kidney Int. 80:397-404.

Strobel et al. (2010) Functional analyses indicate a pathogenic role of factor H autoantibodies in atypical haemolytic uraemic syndrome. Nephrol. Dial. Transplant. 25:136-144.

Józsi et al. (2008) Factor H autoantibodies in atypical hemolytic uremic syndrome correlate with CFHR1/CFHR3 deficiency. Blood. 111:1512-1514.

Józsi et al. (2007) Anti-factor H autoantibodies block C-terminal recognition function of factor H in hemolytic uremic syndrome. Blood. 110:1516-1518.

Támogatott kutatások:

LP2012-43, A H-faktor szerepe egészségben és betegségben, MTA Támogatott Kutatócsoportok Irodája az MTA Lendület programja keretében (2012-2017).

OTKA 109055, A CFHR1 és CFHR3 H-faktorral rokon emberi szérum fehérjék szerepe élettani és patológiás folyamatokban (2014-2017).

KIdneeds Alapítvány (USA), A CFHR5 molekula funkciójának vizsgálata (2016)

Alkalmazott módszerek

rekombináns fehérjeexpresszió, mutagenezis, ELISA, komplement aktivációs esszék, SDS-PAGE és Western blot, áramlási citometria, mikroszkópia

Válogatott publikációk

Mészáros T, Csincsi ÁI, Uzonyi B, Hebecker M, Fülöp TG, Erdei A, Szebeni J, Józsi M. (2016) Factor H inhibits complement activation induced by liposomal and micellar drugs and the therapeutic antibody rituximab in vitro. Nanomedicine. 12:1023–1031.

Józsi M, Tortajada A, Uzonyi B, Goicoechea de Jorge E, Rodríguez de Córdoba S. (2015) Factor H-related proteins determine complement-activating surfaces. Trends Immunol. 36:374-384.

Csincsi ÁI, Kopp A, Zöldi M, Bánlaki Z, Uzonyi B, Hebecker M, Caesar JJ, Pickering MC, Daigo K, Hamakubo T, Lea SM, Goicoechea de Jorge E, Józsi M. (2015) Factor H-related protein 5 interacts with pentraxin 3 and the extracellular matrix and modulates complement activation. J Immunol. 194:4963-4973.

Bhattacharjee A, Reuter S, Trojnár E, Kolodziejczyk R, Seeberger H, Hyvärinen S, Uzonyi B, Szilágyi Á, Prohászka Z, Goldman A, Józsi M, Jokiranta TS. (2015) The Major Autoantibody Epitope on Factor H in Atypical Hemolytic Uremic Syndrome Is Structurally Different from Its Homologous Site in Factor H-related Protein 1, Supporting a Novel Model for Induction of Autoimmunity in This Disease. J Biol Chem. 290:9500-9510.

Hofer J, Giner T, Józsi M. Complement factor H-antibody-associated hemolytic uremic syndrome: pathogenesis, clinical presentation, and treatment. Semin Thromb Hemost. 2014 Jun;40(4):431-43

Hebecker M, Alba-Domínguez M, Roumenina LT, Reuter S, Hyvärinen S, Dragon-Durey MA, Jokiranta TS, Sánchez-Corral P, Józsi M. An Engineered Construct Combining Complement Regulatory and Surface-Recognition Domains Represents a Minimal-Size Functional Factor H. J Immunol. 2013 Jul 15;191(2):912-21.

Svobodová E, Staib P, Losse J, Hennicke F, Barz D, Józsi M. Differential Interaction of the Two Related Fungal Species Candida albicans and Candida dubliniensis with Human Neutrophils. J Immunol. 2012 Sep 1;189(5):2502-11

Kopp A, Strobel S, Tortajada A, Rodríguez de Córdoba S, Sánchez-Corral P, Prohászka Z, López-Trascasa M, Józsi M. Atypical Hemolytic Uremic Syndrome-Associated Variants and Autoantibodies Impair Binding of Factor H and Factor H-Related Protein 1 to Pentraxin 3. J Immunol. 2012 Aug 15;189(4):1858-67.

Hebecker M, Józsi M. Factor H-related Protein 4 Activates Complement by Serving as a Platform for the Assembly of Alternative Pathway C3 Convertase via Its Interaction with C3b Protein. J Biol Chem. 2012 Jun 1;287(23):19528-36.

Strobel S, Abarrategui-Garrido C, Fariza-Requejo E, Seeberger H, Sánchez-Corral P, Józsi M. Factor H-related protein 1 neutralizes anti-factor H autoantibodies in autoimmune hemolytic uremic syndrome. Kidney Int. 2011 Aug;80(4):397-404.

Braunschweig A, Józsi M. Human Pentraxin 3 Binds to the Complement Regulator C4b-Binding Protein. PLoS One. 2011;6(8):e23991.

Strobel S, Zimmering M, Papp K, Prechl J, Józsi M. Anti-factor B autoantibody in dense deposit disease. Mol Immunol. 2010 Apr;47(7-8):1476-83.

Hebecker M, Okemefuna AI, Perkins SJ, Mihlan M, Huber-Lang M, Józsi M. Molecular basis of C-reactive protein binding and modulation of complement activation by factor H-related protein 4. Mol Immunol. 2010 Mar;47(6):1347-1355.

Losse J, Zipfel PF, Józsi M. Factor H and Factor H-Related Protein 1 Bind to Human Neutrophils via Complement Receptor 3, Mediate Attachment to Candida albicans, and Enhance Neutrophil Antimicrobial Activity. J Immunol. 2010 Jan 15;184(2):912-21.

Mihlan M, Stippa S, Józsi M, Zipfel PF. Monomeric CRP contributes to complement control in fluid phase and on cellular surfaces and increases phagocytosis by recruiting factor H. Cell Death Differ. 2009 Dec;16(12):1630-40

Józsi M, Zipfel PF. Factor H family proteins and human diseases. Trends Immunol. 2008 Aug;29(8):380-7.

Józsi M, Licht C, Strobel S, Zipfel SHL, Richter H, Heinen S, Zipfel PF, Skerka C. Factor H autoantibodies in atypical hemolytic uremic syndrome correlate with CFHR1/CFHR3 deficiency. Blood. 2008 Feb 1;111(3):1512-4.

Józsi M, Strobel S, Dahse HM, Liu WS, Hoyer PF, Oppermann M, Skerka C, Zipfel PF. Anti-factor H autoantibodies block C-terminal recognition function of factor H in hemolytic uremic syndrome. Blood. 2007 Sep 1;110(5):1516-8.

Zipfel PF, Edey M, Heinen S, Józsi M, Richter H, Misselwitz J, Hoppe B, Routledge D, Strain L, Hughes AE, Goodship JA, Licht C, Goodship TH, Skerka C. Deletion of complement factor H-related genes CFHR1 and CFHR3 is associated with atypical hemolytic uremic syndrome. PLoS Genet. 2007 Mar 16;3(3):e41.

Józsi M, Oppermann M, Lambris JD, Zipfel PF. The C-terminus of complement factor H is essential for host cell protection. Mol Immunol. 2007 Apr;44(10):2697-2706.

Józsi M, Heinen S, Hartmann A, Ostrowicz C, Halbich S, Richter H, Kunert A, Licht C, Saunders RE, Perkins SJ, Zipfel PF, Skerka C. Factor H and Atypical Hemolytic Uremic Syndrome: Mutations in the C-terminus Cause Structural Changes and Defective Recognition Functions. J Am Soc Nephrol. 2006 Jan;17(1):170-7.

Józsi M, Richter H, Loschmann I, Skerka C, Buck F, Beisiegel U, Erdei A, Zipfel PF. FHR-4A: a new factor H-related protein is encoded by the human FHR-4 gene. Eur J Hum Genet. 2005, 13(3):321-329.

Manuelian T, Hellwage J, Meri S, Caprioli J, Noris M, Heinen S, Józsi M, Neumann HP, Remuzzi G, Zipfel PF. Mutations in factor H reduce binding affinity to C3b and heparin and surface attachment to endothelial cells in hemolytic uremic syndrome. J Clin Invest. 2003 Apr;111(8):1181-90.

Józsi M, Prechl J, Bajtay Z, Erdei A. Complement receptor type 1 (CD35) mediates inhibitory signals in human B lymphocytes. J Immunol. 2002 Mar 15;168(6):2782-8.